Лимфогранулематоз: причины, симптомы и современные методы лечения

Лимфогранулематоз (лимфома) является опухолевым заболеванием лимфатической системы, которое развивается из злокачественных клеток лимфоцитов. Причины возникновения этого заболевания до конца не изучены, но считается, что роль играют генетические факторы и воздействие окружающей среды.

Симптомы лимфогранулематоза могут включать увеличение лимфатических узлов, потерю веса, повышенную утомляемость, потливость, зуд кожи и повышенную температуру тела. Лечение зависит от стадии заболевания и может включать химиотерапию, лучевую терапию, иммунотерапию и трансплантацию костного мозга.

Лимфома Ходжкина – это раковое заболевание лимфатической системы, которое может развиться у людей всех возрастов. В России заболеваемость составляет 2,3 случая на 100 000 человек. У детей, лимфома Ходжкина составляет примерно 40% всех случаев заболеваний лимфомой. У детей до 12 лет, мальчики болеют чаще, а у подростков процент заболеваний у мальчиков и девочек примерно одинаковый.

На ранних стадиях лимфома Ходжкина не проявляется специфическими признаками, и первым симптомом чаще всего является увеличение лимфатических узлов. В 60-75% случаев заболевание начинается с увеличения шейно-надключичных лимфатических узлов. Обычно увеличение периферических лимфатических узлов не сопровождается ухудшением самочувствия пациента.

У 15-20% пациентов с лимфомой Ходжкина начинается с увеличения лимфатических узлов в средостении. Это увеличение может быть случайно обнаружено при флюорографии или проявиться в поздние сроки, когда размеры конгломерата значительны, сопровождаясь кашлем, одышкой и симптомами сдавления верхней полой вены (отечность и синюшность лица, одышка), иногда — болями за грудиной.

Начавшись в лимфатических узлах, патологический процесс может распространяться почти на все органы, сопровождаясь различными симптомами интоксикации. Преимущественное поражение того или иного органа или системы определяет клиническую картину заболевания.

• Увеличение лимфатических узлов
• Потеря веса
• Повышенная температура тела
• Потоотделение в ночное время
• Жжение и зуд кожи

Лечение лимфомы Ходжкина включает в себя химиотерапию, лучевую терапию, иммунотерапию и, в некоторых случаях, трансплантацию стволовых клеток.

• При лимфоме Ходжкина лихорадка может проявляться разнообразно. Часто бывают кратковременные подъемы температуры в течение дня. Они начинаются с озноба, сопровождаются обильным потом, но обычно не доставляют большого дискомфорта больным. При первых признаках лихорадки рекомендуется принимать жаропонижающие препараты;
• повышенное потоотделение отмечается у большинства пациентов. Интенсивное ночное потоотделение, из-за которого приходится менять белье, часто сопровождает периоды лихорадки и свидетельствует о серьезном течении болезни. Одним из распространенных симптомов заболевания является также похудание.
• Примерно от 25 до 35% пациентов с лимфомой Ходжкина сталкиваются с зудом кожи. Его интенсивность может быть разной: от умеренного зуда в области увеличенных лимфоузлов до обширного дерматита с постоянным чесанием по всему телу. Для больных лимфомой Ходжкина такой зуд является настоящим адом, лишает их сна, аппетита и вызывает психические расстройства.
• Резкое снижение веса;

Диагностика

Диагноз «лимфома» можно поставить только после гистологического исследования лимфатических узлов, полученных в результате операции (биопсия пораженных лимфатических узлов или опухоли). Полученный материал направляется на гистологическое и иммуногистохимическое исследование.

Клинический стадия определяется в соответствии с классификацией Ann Arbor:

• I – поражение одной области или двух смежных лимфатических узлов (I), расположенных по одну сторону диафрагмы или наличие одного экстранодального инфильтрата (1E);
• II – поражение двух и более лимфатических узлов несмежных групп, расположенных по одну сторону диафрагмы (II) или то же в сочетании с экстранодальным инфильтратом;
• IV – распространенное или диссеминированное поражение одного или нескольких внелимфатических органов или тканей с или без вовлечения лимфатических узлов;

Подтверждение диагноза требует госпитализации в специализированный стационар для комплексного обследования пациента и определения тактики дальнейшего лечения. Это включает в себя: клинический и биохимические анализы крови, определение группы крови и резус-фактора, ультразвуковое исследование периферических лимфатических узлов и органов брюшной полости, рентгенография грудной клетки, томограмма носоглотки, компьютерная томография грудной клетки и органов брюшной полости, ПЭТ в режиме «все тело», миелосцинтиграфия и остеосцинтиграфия.

Общие сведения

Лимфогранулематоз (ЛГМ) – это заболевание лимфопролиферативного характера, при котором в пораженных органах (лимфоузлах, селезенке и др.) образуются специфические полиморфно-клеточные гранулемы. По имени первооткрывшего его и предложившего выделить в самостоятельную форму, заболевание также называют болезнью Ходжкина, или ходжкинской лимфомой.

Лимфогранулематоз диагностируется в 2,2 случаях на 100 тыс. населения. Больше всего заболевших в возрасте 20-30 лет, а также после 60 лет. У мужчин болезнь Ходжкина встречается в 1,5-2 раза чаще, чем у женщин. Среди гемобластозов лимфогранулематоз занимает второе место после лейкемии.

Почему возникает лимфогранулематоз?

Пока не установлены точные причины возникновения лимфогранулематоза. В настоящее время основные теории происхождения болезни Ходжкина включают вирусные, генетические и иммунные факторы, но ни одна из них не может считаться окончательной и универсально признанной. Подтверждением возможного вирусного происхождения лимфогранулематоза служит его частая связь с перенесенным инфекционным мононуклеозом и наличием антител к вирусу Эпштейна-Барр. По крайней мере, у 20% изученных клеток Березовского-Штернберга обнаружено генетический материал вируса Эпштейна-Барр, обладающий иммуносупрессивными свойствами. Также не исключается этиологическое влияние ретровирусов, включая ВИЧ.

Семейная форма лимфогранулематоза и идентификация определенных генетических маркеров данной патологии указывают на роль наследственных факторов. Согласно иммунологической теории, возможен трансплацентарный перенос материнских лимфоцитов в организм плода, что может привести к развитию иммунопатологической реакции. Мутагенные факторы, такие как токсические вещества, ионизирующее излучение, лекарственные препараты и другие, также могут играть роль в возникновении лимфогранулематоза.

Предполагается, что лимфогранулематоз может развиваться при Т-клеточном иммунодефиците, что проявляется снижением всех звеньев клеточного иммунитета и нарушением соотношения Т-хелперов и Т-супрессоров. Главным морфологическим признаком злокачественной пролиферации при лимфогранулематозе (в отличие от неходжкинских лимфом и лимфолейкоза) является присутствие гигантских многоядерных клеток — клеток Березовского-Рид-Штернберга и их предшественников — одноядерных клеток Ходжкина. Помимо них опухолевый субстрат содержит поликлональные Т-лимфоциты, тканевые гистиоциты, плазматические клетки и эозинофилы. Опухоль при лимфогранулематозе развивается уницентрически — из одного очага, чаще всего в шейных, надключичных, медиастинальных лимфатических узлах. Однако возможность последующего метастазирования обусловливает возникновение характерных изменений в легких, ЖКТ, почках, костном мозге.

Симптомы лимфогранулематоза

Лимфогранулематоз часто начинается с увеличения одного или нескольких лимфатических узлов, которые обычно имеют плотную консистенцию и не вызывают болезненности при нажатии. Они легко смещаются под кожей и обычно располагаются в шейной или надключичной области, иногда также в паховой, бедренной и подмышечной зоне. Иногда болезнь начинается с увеличения внутренних групп лимфоузлов, что может проявиться кашлем, отрыжкой, затруднением глотания или ощущением комка в горле. Поражение узлов в брюшной полости также может вызвать боли в животе или отеки ног.

При поражении органов, не связанных с лимфатической системой, у пациента могут возникнуть жалобы на соответствующую симптоматику. Например, при поражении легких — признаки пневмонии, при костной форме — боли в костях, при кишечной форме — кишечные кровотечения и так далее.

Общие симптомы этого заболевания схожи с другими гематологическими и онкологическими заболеваниями. Пациент может жаловаться на периодическое повышение температуры с пиками до 39 градусов, потливость в ночное время, потерю веса, кожный зуд.

На данный момент точные причины развития лимфогранулематоза у взрослых неизвестны, но существует наследственная и вирусная теория возникновения болезни. В первом случае заболевание связывается с поражением вирусом Эпштейна-Барр, вызывающим инфекционный мононуклеоз, во втором — с наследственной предрасположенностью. Также не исключается связь с ВИЧ.

Если у вас наблюдаются подобные симптомы, рекомендуем записаться на прием к врачу. Своевременная консультация поможет избежать негативных последствий для здоровья.

Лечение

Выбор метода лечения пациента, страдающего лимфогранулематозом, зависит от тяжести заболевания, наличия других заболеваний и динамики патологического процесса.

На первой и второй стадиях лечения пациенту назначается общее радиационное воздействие на все лимфатические узлы, включая те, которые не затронуты заболеванием. Также пациенту может быть удалена селезенка и пораженные лимфатические узлы.

На третьей стадии лечения назначается комбинированная химиорадиационная терапия.

При четвертой стадии лечения показаны циклы полихимиотерапии для достижения ремиссии.

Прогноз

На первой и второй стадиях выживаемость более 90% населения, а на четвертой стадии — менее 45%. У пациентов с острым развитием болезни, поражением селезенки и поражением более 3 групп лимфатических узлов наблюдается неблагоприятный прогноз.

Для предотвращения рецидивов пациентам необходимо регулярно проходить поддерживающую терапию и избегать физических нагрузок. Также важно выбрать надежный метод контрацепции из-за возможного провоцирования рецидива беременностью.

Лимфогранулематоз (Болезнь Ходжкина)

Болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз, лимфома Ходжкина) — это заболевание лимфатической системы, при котором обнаруживаются клетки Березовского-Штернберга-Рида в лимфоидной ткани при микроскопическом исследовании. Эти клетки были названы в честь ученых, которые участвовали в их открытии и изучении. Лимфогранулематоз чаще всего проявляется у подростков позднего возраста и имеет два основных пика заболеваемости — в 20 и 50 лет. Впервые это заболевание было описано английским врачом Т. Ходжкиным в 1832 году.

СИМПТОМЫ ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗА

В начале лимфогранулематоза, как и в случае с неходжкинскими лимфомами, обычно появляется значительное увеличение размеров лимфатических узлов на шее, в подмышечных впадинах или в паху. Однако, в отличие от инфекционных заболеваний, увеличенные лимфатические узлы безболезненны, и их размеры не уменьшаются со временем или при лечении антибиотиками. Поскольку зачастую затронута лимфатическая ткань в грудной клетке, первым симптомом болезни может быть затруднение дыхания или кашель из-за давления увеличенных лимфатических узлов на легкие и бронхи.

• Слабость
• Повышение температуры тела
• Потливость
• Потеря веса
• Нарушения пищеварения

ДИАГНОСТИКА ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗА

При подозрении на лимфогранулематоз проводятся следующие виды исследований:

1. Первичное обследование врачом
2. Анализы крови: общий и биохимический
3. Получение биопсии пораженного лимфатического узла с последующим морфологическим и иммунологическим исследованием. Основным методом подтверждения диагноза лимфогранулематоза является микроскопическое исследование образца опухолевой лимфоидной ткани, полученной при биопсии. Этот материал подвергается морфологическому анализу под микроскопом для определения наличия опухолевых клеток и клеток Березовского-Штернберга-Рида.
4. Для подтверждения диагноза может выполняться иммуногистохимическое исследование с целью определения иммунологических характеристик опухолевых клеток.
5. Рентгенография, компьютерная томография и магнитно-резонансная томография помогают обнаружить опухолевые образования в различных частях тела, которые нельзя обнаружить при обычном осмотре врача. Лучевая диагностика используется для определения стадии лимфогранулематоза.

ВИДЫ ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗА

Имеется 5 видов лимфогранулематоза. Точный диагноз можно поставить только после изучения тканей лимфатического узла при биопсии.

1. Нодулярный склероз (самый распространенный вариант — 75%)
2. Смешанный тип
3. Лимфоидный истощающий вариант (самый редкий — меньше 5%)
4. Вариант с большим количеством лимфоцитов
5. Нодулярный вариант с преобладанием лимфоцитов

ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ — СТАДИИ ЗАБОЛЕВАНИЯ

В зависимости от степени распространенности заболевания выделяют 4 стадии лимфогранулематоза:

Первая стадия — опухоль находится в лимфатических узлах одной области или в одном органе за пределами лимфатических узлов (IE)

Вторая стадия — поражение лимфатических узлов в двух и более областях по одну сторону диафрагмы или органа и лимфатических узлов по одну сторону диафрагмы (IIE)

Третья стадия — поражение лимфатических узлов по обе стороны диафрагмы (III), с возможным поражением селезенки (IIIS). Если поражение лимфатических узлов сочетается с поражением других органов или участков внутри и вне лимфатической системы, то это стадия IIIE, а если также поражена селезенка — стадия IIISE. Стадию III также можно разделить на III(1) и III(2). В первом случае опухоль локализуется в верхней части брюшной полости, а во втором случае также поражаются лимфатические узлы в тазу и вдоль аорты.

Четвертая стадия — болезнь распространяется за пределы лимфатических узлов на внутренние органы: печень, почки, кишечник, костный мозг и другие, с их обширным поражением.

Буква Е указывает на распространение опухоли на органы и ткани, которые находятся рядом с пораженными большими лимфатическими узлами, а S — поражение селезенки. В диагнозе заболевания отражается отсутствие или наличие симптомов, таких как лихорадка, обильное потоотделение и потеря массы тела. Если эти симптомы присутствуют, то в диагнозе будет указана буква Б (или латинская В), если же эти симптомы отсутствуют, то будет указана буква А.

• Для стадий I и IIA возможно использование лучевой терапии с последующей химиотерапией.
• При стадиях IIB и IIIA применяются методы лучевой терапии или химиотерапии.
• При дальнейших стадиях заболевания (стадии IIIB-IV) проводится 6-8 циклов стандартной химиотерапии.
• При неблагоприятном течении лимфогранулематоза, эффективным методом лечения является высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией костного мозга.

Принятие решения о методе лечения — это важный этап, который должен быть основан на точной информации о диагнозе и индивидуальных особенностях пациента. Обсуждение вариантов лечения с пациентом и, если он пожелает, с его близкими, является неотъемлемой частью разработки общей программы лечения.

Преимущественное применение в терапии лимфомы Ходжкина составляет химиотерапия.

Это метод лечения специальными препаратами (цитостатиками), которые могут блокировать деление или уничтожать опухолевые клетки. Максимальный эффект достигается при использовании комбинаций цитостатиков (полихимиотерапия), которые оказывают различное воздействие на клетки.

Проведение полихимиотерапии зависит от категории риска, в которую пациент попал при первоначальной стадии заболевания, и проводится в специализированном медицинском учреждении.

Начало первого цикла полихимиотерапии происходит непосредственно после подтверждения диагноза и определения стадии заболевания. В случае проведения хирургического вмешательства, полихимиотерапия начинается через 5 дней после операции.

После этапа химиотерапии следует лучевая терапия (облучение) пораженных участков. Лучевая терапия должна быть начата в течение 14 дней после окончания курса химиотерапии при нормальных показателях крови.

Сегодня в России для лечения лимфомы Ходжкина применяются две основные программы: DAL-HD и СПбЛХ. Обе программы включают полихимиотерапию и завершающую лучевую терапию. Количество циклов химиотерапии зависит от стадии заболевания и выбранной терапевтической группы. Пациенты получают различное количество циклов в зависимости от прогноза: 1-я группа риска – 2 цикла, 2-я группа – 4 цикла, 3-я группа – 6 циклов. В разных протоколах разделение на группы риска может немного отличаться.

Программа DAL-HD включает в себя схемы OPPA/OEPA и COPP, а программа СПбЛХ – схемы VBVP и ABVD.

Лучевая терапия

Завершающая стадия лечения лимфомы Ходжкина подразумевает облучение всех пораженных лимфатических узлов. Как правило, лучевую терапию начинают через 2 недели после окончания медикаментозного лечения при нормализации показателей крови.

Доза облучения зависит от полноты ремиссии после медикаментозного лечения: при достижении полной ремиссии (исчезновение всех клинических и радиологических признаков заболевания) в лимфатической зоне по данным ПЭТ-КТ доза облучения составляет 20 Гр. Если размер опухоли после полихимиотерапии уменьшился на 75% и более от первоначальной опухоли и/или отмечается снижение гиперфиксации РФП по ПЭТ-КТ до 2-3 по Deauville, то доза облучения составляет 25 Гр. При уменьшении опухолевых образований менее чем на 75% и/или сохранении гиперфиксации РФП по ПЭТ-КТ 4-5 по Deauville, то дозу облучения увеличивают до 30 Гр.

На изображении 5 изображен план лечения лучами. Трехлетний пациент И. страдает от лимфомы Ходжкина II степени с поражением лимфатических узлов шеи, надключичных и подключичных слева, вилочковой железы и носоглотки. После проведения 4 курсов химиотерапии пациент находится в ремиссии. Теперь проводится облучение шейно-над-подключичных лимфатических узлов слева с целью консолидации, суммарная доза облучения составляет 20 Грей.

Изображение 6. Девочка М., возраст 11 лет. У нее лимфома Ходжкина II степени с поражением мягких тканей шеи и лимфатических узлов шеи. Она прошла 2 курса химиотерапии. По данным контрольной ПЭТ/КТ метаболически значимые очаги не обнаружены, заболевание в ремиссии. Лучевая терапия проводится для консолидации в первично затронутых зонах с общей дозой 20,0 Гр.

Перед тем, как установить диагноз «ЛГМ», гематологи ЦЭЛТ проводят всесторонние исследования. Основным критерием, подтверждающим лимфогранулему, является обнаружение клеток Рид-Штернберга в образце, взятом из пораженных лимфоузлов. Для этого применяются следующие методы:

• Биопсия лимфоузла;
• Диагностическая торакоскопия;
• Осмотр брюшной полости лапароскопом.

При подтверждении заболевания лабораторные исследования крови выявляют повышенный уровень СОЭ, снижение уровня лимфоцитов, тромбоцитов и эозинофилов. Если есть подозрения на вовлечение костного мозга в патологический процесс, пациенту могут быть назначены следующие процедуры:

• Пункция костного мозга;
• Трепанобиопсия костной ткани.

Инструментальные методы диагностики:

1. Проведение рентгенографии груди и брюшной полости
2. Выполнение УЗ-сканирования или компьютерной томографии брюшины и средостения